인플루엔자 바이러스는 Orthomyxoviridae과의 지질 외피로 싸여진 단쇄 RNA 바이러스이며, nucleoprotein (NP), matrix (M1) 단백의 구성에 따라서 A, B, C 형(type)으로 분류된다[1]. 세가지 형의 인플루엔자 바이러스가 인체감염을 일으킬 수 있지만 조류에서는 A형 인플루엔자 바이러스 감염만 가능하다. 조류 인플루엔자(avian influenza)는 A형 인플루엔자 바이러스 중 조류만 특이적으로 감염시킬 수 있는 특정 바이러스에 의한 급성 감염병이다. 이들 조류 인플루엔자 바이러스는 종 특이성을 가지고 있기 때문에 종간장벽(species barrier)을 넘어 사람에게 직접 전파되는 일은 매우 드물다[2]. 그러나, 조류 인플루엔자의 유행이 전세계적으로 확산되면서 최근 수년간 다양한 변이 바이러스가 출현하였다. 과거 10-40년 간격으로 인플루엔자 팬데믹이 반복되면서 인류에게 큰 피해를 끼쳐왔는데, 인체적응변이(human adaptive mutations)를 획득한 조류 인플루엔자 바이러스에 의해서 새로운 팬데믹이 발생할 가능성에 대한 우려가 커지고 있다[1].

조류 인플루엔자 바이러스는 8개의 유전자 분절로 구성된 유전체를 가지고 있으며, 각각의 유전자 분절은 hemagglutinin (HA), neuraminidase (NA)를 포함한 구조단백질(HA, NA, M1, M2, NP, PA, PB1, PB2)과 비구조단백질(NS1, NEP)을 인코딩한다. 유전자 자체가 분절화 되어 있기 때문에 숙주 감염 과정에서 빈번하게 유전자 재조합이 발생할 수 있다. HA와 NA 표면단백질은 각각 18개와 11개의 종류가 있으며, 유전자 변이에 따른 두 표면단백질의 조합에 따라서 다양한 아형(subtype)의 인플루엔자 바이러스가 출현할 수 있다[3,4]. 박쥐로부터 분리된 H17N10, H18N11을 제외하고, 조류에서는 16개의 HA (H1-16)와 9개의 NA (N1-9) 조합의 바이러스가 확인되었다[3,4]. 이론적으로 144개 아형의 조류 인플루엔자 바이러스가 출현할 수 있지만 주로 H5, H7, H9 등 세가지 아형의 바이러스가 가금류와 야생조류에서 유행하고, 종간장벽을 넘어서 포유류와 사람에게 전파된 사례들이 보고되었다(Fig. 1) [5,6].

Figure 1. Natural circulation of influenza viruses.

이 글에서는 조류 인플루엔자의 국내외 역학, 현재 유행 중인 바이러스의 팬데믹 위험평가와 백신 개발 현황에 대해서 살펴보고자 한다.

1. 조류인플루엔자의 바이러스적 특성

인플루엔자 바이러스는 종간 특이성이 있다[6]. 인플루엔자 바이러스는 감염을 일으킬 때, 숙주세포의 표면에 있는 시알산(sialic acid) 수용체와 결합하여 세포 내로 침투해서 증식한다. 인플루엔자 바이러스의 특성에 따라서 선택적으로 결합하는 시알산 잔기가 결정되는데, 사람 인플루엔자 바이러스는 α2,6-Gal 시알산 잔기와 결합하는 반면에, 조류 인플루엔자 바이러스는 α2,3-Gal 시알산 잔기와 선택적으로 결합하기 때문에 숙주범위에 차이가 있다[7]. 사람의 상기도 호흡기 상피세포는 α2,6-Gal 시알산을 발현하고 조류의 장내세포는 α2,3-Gal 시알산을 발현하기 때문에 조류 인플루엔자 바이러스가 인체감염을 일으키는 경우는 매우 제한적이다. 또한, 사람 인플루엔자 바이러스는 33℃ (상기도 체온)에서 증식을 잘 하는 반면에, 조류 인플루엔자 바이러스는 37℃ (하기도 체온)에서 활발히 증식을 하는 차이가 있다[7]. 따라서, 조류 인플루엔자 바이러스가 인체감염을 일으키고 사람간 전파가 가능하기 위해서는 호흡기 수용체 친화성(tropism)과 바이러스 증식 조건(온도) 관련 인체적응(human adaptation) 과정이 필요하다.

조류 인플루엔자 바이러스가 인체감염을 일으키기 위해서는 바이러스 자체적인 인체적응변이 또는 유전자 재조합에 의해서 새로운 바이러스가 만들어져야 한다. 사람과 조류 인플루엔자 바이러스가 한 개체 내에 중복감염을 유발하고 그 과정 중에서 유전자 재조합(genetic reassortment)이 일어나 기존의 바이러스와 상이한 항원성을 갖고 인체감염이 가능한 바이러스가 출현하는 것이다. 사람과 조류에서 분리되는 인플루엔자 바이러스의 HA는 종 특이성을 갖기 때문에 조류 인플루엔자 바이러스는 본래 사람에게 직접 전파되지 못한다. 따라서, 두가지 바이러스 감염이 모두 가능한 돼지라는 “혼합용기(mixing vessel)” 내에서 조류 인플루엔자 바이러스와 사람 인플루엔자 바이러스가 재조합 되어서 인체감염이 용이한 새로운 바이러스의 출현이 가능해진다[1]. 또한, 돼지 이외에 젖소도 α2,3-Gal 시알산 잔기(조류 수용체)와 α2,6-Gal 시알산 잔기(사람 수용체)를 모두 발현하여서 혼합용기로 작용할 수 있음이 보고되었다(Fig. 1) [8,9].

조류 인플루엔자는 가금류에 대한 병원성에 따라서 고병원성 조류 인플루엔자(high pathogenicity avian influenza, HPAI)와 저병원성 조류 인플루엔자(low pathogenicity avian influenza, LPAI)로 분류된다. LPAI는 가금류의 산란율을 저하시키고 털의 윤기를 떨어뜨리는 경한 증상을 나타내는 반면에, HPAI는 농장 내에서 급속히 확산되어서 감염된 닭의 집단 폐사를 유발한다. 조류 인플루엔자 바이러스의 병원성은 주로 HA 유전자(HA cleavage site)와 관련이 있으며 동일한 아형의 바이러스라 할지라도 유전자 배열에 따라서 병원성은 상이할 수 있다[10,11]. 실제로 가금류에 전파될 당시의 H5, H7 조류 인플루엔자 바이러스는 대부분 저병원성을 갖고 유입되지만 가금류 집단 내에서 전파되는 과정 중에 유전자 변이를 통해서 고병원성으로 진화하는 것으로 알려져 있다. 가금농장에서 저병원성 바이러스 유입에 대한 능동감시가 고병원성 바이러스 유행으로 인한 피해를 조기에 막는데 도움이 될 수 있다.

2. 조류인플루엔자의 역학

1) 종간장벽을 넘는 조류 인플루엔자의 전세계적 확산

1959년 고병원성 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스가 스코틀랜드의 가금류에서 처음으로 분리되었으며, 현재 유행하고 있는 고병원성 H5N1 바이러스는 1996년 중국 광동성의 거위와 오리 농장에서 유래하였다[12-14]. 1996년 중국 광동성에서 출현한 H5N1 조류 인플루엔자는 5년간의 휴지기를 거쳐서 2003년 중국에서 다시 크게 증가하였으며, 아시아를 넘어서 점차 중동, 유럽, 아프리카 전역의 야생조류 사이에 확산되었다. 고병원성 H5 바이러스는 유전적 진화를 거듭하면서 다양한 아형(H5N2, H5N3, H5N5, H5N6, H5N8 등)과 계통(clade/lineage)의 바이러스로 분화해 왔는데, 2005-2006년 H5N1 clade 2.2 바이러스, 2009-2010년 H5N1 clade 2.3.2.1c 바이러스, 2014-2015년 H5N8 clade 2.3.4.4a, H5N1 clade 2.3.2.1c 바이러스, 2016-2017년 H5N6 clade 2.3.4.4b 바이러스가 우세종을 차지했으며, 2020년 이후에는 H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스가 아시아, 아프리카, 유럽, 아메리카에 걸쳐서 광범위하게 확산되었다[12,15]. 2020년 이전까지 고병원성 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스의 유행은 야생조류와 가금류에 국한되었지만, 2021년 이후에 조류를 넘어서 야생 여우에게 전파된 것이 네덜란드, 에스토니아 등에서 확인되었으며, H5N8 조류 인플루엔자 바이러스가 독일, 영국, 덴마크 등 지역의 물개에서도 분리되었다[12,15]. 2022년 이후에 조류 인플루엔자 감염이 야생조류, 가금류뿐만 아니라 물개, 바다사자, 고래, 곰, 밍크, 고양이, 젖소 등 43종류 이상의 다양한 포유류로 급속히 확산되면서 인체감염의 위험 증가에 대한 우려를 불러 일으켰다(Fig. 1) [16].

특히, 젖소와 고양이는 사람과 빈번하게 접촉을 하는 가축과 반려동물로 인체감염사례 발생감시와 바이러스 특성 분석을 강화해야 한다. 2024년 미국 낙농장의 젖소에서 유행을 일으킨 조류 인플루엔자 바이러스는 H5N1 clade 2.3.4.4b (genotype B3.13) 바이러스로 우유와 젖샘에서 높은 농도의 바이러스가 검출되었다[17]. 따라서, 불충분한 살균과정을 거친 우유 섭취를 통해서 인체 감염이 발생할 우려가 제기되었지만 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)은 모든 살균 단계를 누락없이 완료한다면 15초간 72℃ (161°F) 살균하거나 5-30분간 63℃ (145°F) 온도로 살균했을 때 H5N1 바이러스가 완전히 불활성화 되어서 안전하다는 공식적인 발표를 하였다[18,19]. H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스에 감염된 젖소는 식욕저하, 처짐, 우유 생산량 감소 등의 경미한 증상을 나타내기 때문에 간과하기 쉽고, 우유를 짜는 과정에서 직접적인 접촉이나 호흡기를 통해 전파감염이 가능하기 때문에 주의를 요한다[17,20]. 젖소농장 인근에서 죽은 상태로 발견된 고양이의 부검 소견상 뇌염, 심근염, 폐렴, 간염 등 파종성 감염 소견이 관찰되었고, 뇌, 심장과 폐조직에서 바이러스가 분리 동정이 되었다[17]. 동일한 조류 인플루엔자 바이러스가 숙주에 따라서 상이한 병독성을 나타냄을 확인할 수 있다. 국내에서도 2023년 한 동물 보호 시설에서 고양이 38마리가 집단 폐사한 바 있는데, 9마리에서 H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스가 검출되었으며, 오염된 오리고기 사료를 통해서 전파감염이 된 것으로 추정이 되었다[21]. 국내 고양이에서 분리된 바이러스(H5N1 clade 2.3.4.4b South Korean genotype III)의 경우, HA, NA 및 matrix 유전자는 2022년 중국과 한국에서 유행한 G10 유전형 바이러스에서 유래한 반면, PB2, PB1, PA, NP 및 NS 단백질 유전자는 2019-2022년 사이 중국, 러시아, 한국에서 분리된 유라시아 계통의 저병원성 바이러스에서 유래하였다[22]. 유전자 재조합을 통해서 바이러스 복제능이 향상되고, 포유류에 대한 적응력이 높아졌다.

H7N9 인플루엔자 바이러스는 본래 자연계의 수생 조류에만 퍼져 있었는데, 2013년 2월 중국의 가금류에서 처음 분리된 이후 가금류에서 풍토병이 되었다[5,23]. 이후에, H7N9 바이러스는 사람에게 전파되어 5차례 유행 파고가 반복되면서 수많은 감염자가 발생했지만 H5N1 바이러스와 달리 야생조류에 퍼지지 않아서 유행지역이 중국에 국한되었다[24]. 초기 4차례 유행 파고 시에 유행한 H7N9 바이러스는 저병원성으로 가금류에 무증상 감염을 일으켰지만, 마지막 5차 파고 동안(2016-2017년)에 HA 단백에 4개의 아미노산이 삽입되는 변이를 통해서 다염기성 아미노산 절단 부위를 획득함으로써 고병원성 바이러스로 진화하였다[5].

다양한 아형의 조류인플루엔자 바이러스가 새롭게 출현했지만, 모든 바이러스가 팬데믹을 일으키는 것은 아니다. 인플루엔자 팬데믹을 일으키기 위해서는 세가지 선결조건이 충족되어야 한다[25]. 우선, 인체적응변이 또는 유전자 재조합에 의해서 새로운 항원성을 갖는 신종 바이러스가 출현해야 한다. 둘째, 새로운 바이러스는 심각한 인체감염을 일으킬 수 있는 병독성을 갖고 있어야 하며, 마지막으로 효과적인 사람간 전파(human-to-human transmission)가 가능해야 한다. H5N1, H5N6, H7N9 등의 조류 인플루엔자 바이러스는 두가지 조건을 이미 충족했지만 아직까지 사람간 전파는 극히 제한적이다.

2) 국내 가금류에서 조류 인플루엔자 유행

2003년 국내 가금류에서 고병원성 H5N1 조류 인플루엔자 유행이 처음 발생한 이후 격년으로 유행이 반복되다가 2011년 이후 조류 인플루엔자 유행이 한시적으로 종식된 듯하였다(Table 1) [14]. 그러나, 2014년부터 H5N8 clade 2.3.4.4 바이러스 유행이 다시 시작되었고, 2016-2017년에는 H5N6 바이러스가 주로 유행했지만 H5N6, H5N8 바이러스가 동시에 유행하는 양상을 보였다[14]. 이후 2017-2018년, 2020-2021년에 각각 H5N6 clade 2.3.4.4 바이러스와 H5N8 clade 2.3.4.4 바이러스가 가금류에서 유행하였다[26]. 전세계적인 H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스의 확산에 따라서 2022-2023년에는 국내 가금 농장에도 H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스가 야생조류를 통해서 전파되어 유행하였으며, 고양이에게 전파된 사례가 보고되었다[2,21].

Table 1 . Avian influenza subtypes and clades in poultry farm outbreaks from 2003 to 2023 years in South Korea [14,26]

Year	2003-2004	2006-2007	2008-2009	2010-2011	2014-2015	2016-2017	2017-2018	2020-2021	2022-2023
Subtype	H5N1	H5N1	H5N1	H5N1	H5N8	H5N6 (H5N8)	H5N6	H5N8	H5N1
Clade	2.5	2.2	2.3.2	2.3.2	2.3.4.4 (2.3.4.6)	2.3.4.4	2.3.4.4	2.3.4.4	2.3.4.4b

3) 조류 인플루엔자 인체감염 현황

1997년 이전에는 A형 계절 인플루엔자 바이러스의 세가지 아형인 H1N1, H2N2, H3N2만이 인체감염이 가능한 것으로 알려졌다. 그러나, 1997년 홍콩에서 H5N1 인플루엔자가 유행하였으며, 당시에 18명의 감염자가 발생했고, 6명이 사망하였다[13]. 이후 H5N1 조류 인플루엔자 이외에 다양한 아형의 인체감염 사례가 보고되면서 조류 인플루엔자가 사람에게 전파될 가능성에 대해서 경각심을 불러 일으켰다.

인체감염을 일으킨 조류 인플루엔자 바이러스의 아형으로는 H5N1, H5N6, H7N9, H9N2 등이 대표적이며, 3개의 아형(H5N1, H7N9, H7N7)은 사람 간 전파도 보고 되었다[27-29]. 2024년 7월말 기준으로 H5N1 바이러스 누적 인체감염자 수는 889명이며, 463명(52.1%)이 사망하였다(Table 2) [30]. 2022년부터 2024년 7월말 사이에 39건의 인체감염이 보고되었는데, 유럽, 미국, 중국 등에서 발생한 사례는 clade 2.3.4.4b 바이러스 감염으로 상대적으로 낮은 치명률(4%)을 보였지만, 베트남과 캄보디아에서 발생한 인체감염은 clade 2.3.2.1c 바이러스 감염으로 높은 치명률(13명 중 6명 사망, 46.2%)을 보였다(Table 3) [31]. 전세계적으로 H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스가 우세한 양상을 보이고 있지만 지역적으로 다양한 유전적 진화가 진행되고 있음을 시사한다. 2014년 홍콩에서 처음 보고된 H5N6 아형 인체감염은 2021년 큰 폭으로 증가하였고 H9N2 아형도 꾸준히 발생하고 있다[30]. 반면에, 가장 팬데믹의 위험이 높은 것으로 평가되었던 H7N9 바이러스의 누적 인체감염자 수는 1,568명에 달하며 높은 치명률(39.3%)을 보였지만 2020년 이후에는 인체감염 사례가 더 이상 보고되지 않고 있다(Table 2) [32]. 2017년 초부터 중국 정부가 가금류에 대해서 H5/H7 2가 백신 접종을 시행하였고, 성공적으로 박멸함으로써 H7N9 인플루엔자 인체감염 발생도 멈춘 것으로 볼 수 있겠다[33].

Table 2 . Cumulative number of f laboratory-confirmed human cases and deaths of avian influenza since 2003 [30-32]

Death/case (CFR, %)	2003-2009 yr	2010-2014 yr	2015-2019 yr	2020-2024 yr*	Total
H5N1	282/468 (60.3)	125/233 (53.6)	48/160 (30.0)	8/28 (28.6)	463/889 (52.1)
H5N6	-	1/2 (50.0)	9/22 (40.9)	27/68 (39.7)	37/92 (40.2)
H7N9	-	275/678 (40.6)	341/890 (38.3)	-	616/1,568 (39.3)
H9N2	0/6 (0)	0/5 (0)	1/43 (2.3)	1/75 (1.3)	2/129 (1.6)

Abbreviation: CFR, case fatality rate.

*Data as of July 31, 2024.

Table 3 . Human H5N1 avian influenza cases between 2022 and 2024 years [31]

Country	Date (2022-2024)	Severity	Virus clade
Australia (1)	March 2024	Severe, survived	Clade 2.3.2.1a
Cambodia (11)	October 2023-February 2024	Critical, died (5, 45.5%) Severe, survived (3, 27.3%) Asymptomatic-mild (3, 27.3%)	Clade 2.3.2.1c
Vietnam (2)	October 2022 March 2024	Critical, survived (1, 50%) Critical, died (1, 50%)	Clade 2.3.2.1c
Chile (1)	March 2024	Critical, survived (1, 100%)	Clade 2.3.4.4b
China (2)	September 2022-March 2023	Critical, died (1, 50%) Severe, unknown (1, 50%)	Clade 2.3.4.4b
Ecuador (1)	December 2022	Critical, survived (1, 100%)	Clade 2.3.4.4b
Spain (2)	September-October 2022	Asymptomatic (2, 100%)	Clade 2.3.4.4b
UK (5)	January 2022-July 2023	Asymptomatic (5, 100%)	Clade 2.3.4.4b
US (14)*	April 2022-July 2024	Mild (14, 100%)	Clade 2.3.4.4b

*5 dairy cattle farm workers in Texas & 9 poultry workers in Colorado.

3. 조류 인플루엔자 인체감염의 임상적 특성

조류 인플루엔자의 주요 증상은 발열, 인후통, 근육통, 결막염 등으로 계절 인플루엔자와 유사하며, 무증상부터 중증에 이르기까지 다양하게 나타난다. 급성호흡부전, 폐렴 등 합병증이 동반된 중증으로 진행할 수 있고, 구토, 설사 등의 소화기 증상과 신경학적 증상이 나타날 수 있다[6,24].

조류 인플루엔자 바이러스 아형에 따라서 임상양상에 차이가 있는데, 인체감염 사례가 가장 많은 H5N1과 H7N9 바이러스 감염을 비교해 보면, 전파요인, 호발연령, 임상양상 등에 차이가 있다(Table 4) [24,34]. H5N1 인플루엔자는 야생조류의 이동과 가금류의 교역에 의해서 지역적으로 확산이 되고, 야생조류 또는 가금류와 밀접한 접촉(도축, 사혈 등)을 통해서 전파가 되기 때문에 20대 젊은 성인에서 주로 감염이 되고, 50%-60%의 높은 치명률을 보였다[16,24]. 반면에, H7N9 인플루엔자는 가금류의 유통을 통해서 확산이 되기 때문에 인체감염 발생 지역이 중국 내로 제한적이었다[24,34]. 가금류 시장(live bird market)에서 일상적인 노출을 통해서 인체감염이 발생하는데 중국에서는 남성 노인이 장을 보는 경우가 많기 때문에 60세 이상의 남성 환자 발생이 흔했고, 30%-40%의 치명률을 보였다. 또한, 이 같은 전파경로의 차이 때문에 H5N1 바이러스 인체감염은 시골지역에서 주로 발생한 반면에 H7N9 바이러스 인체감염은 도시지역에서 더 많은 환자가 발생하였다[34]. 조류 인플루엔자 바이러스가 인체감염을 일으키기 위해서는 인체적응변이가 생겨야 하는데, H7N9 바이러스는 사람의 상기도 수용체 친화성을 보이는 변이(T160A, Q226L, E627K)가 발생해서 상대적으로 낮은 수준의 노출 후에도 인체감염이 발생하는 경향을 보였다[24]. H5N1, H7N9 인플루엔자의 임상소견을 비교해 보면, 공통적으로 거의 모든 환자가 폐렴을 동반했고, H5N1 인플루엔자가 더 급진적으로 진행해 입원 1주 이내에 많은 수의 환자가 사망에 이르는 양상을 보였다(Table 4) [34]. 초기에 보고되었던 H5N1 바이러스 감염 사례는 대부분 중증 폐렴의 양상이었으나 2022년 이후 발생하고 있는 H5N1 clade 2.3.4.4b 조류 인플루엔자는 무증상 또는 경증감염이 대부분이었으며(84%), 사망률(4%) 또한 상대적으로 낮았다[31].

Table 4 . Comparison of H5N1 and H7N9 avian influenza cases in human [24,34]

	H5N1	H7N9
Key factor of spread	Wild bird migration, poultry trade route	Live bird market
Median age	18-26 years	62 years
Case fatality rate	50%-60%	30%-40%
Male (%)	51%	71%
Incubation period	4 (2-8)	6 (1-10)
Estimated R0	0.06-1.14	0.10-0.47
Exposure to poultry	58%-84%	56%-75%
Human tropism mutation	N/A	T160A, Q226L, E627K
Exposure level	High-level (slaughtering of sick/dead birds)	Low-level (walk through LBM)
Median time from admission to death	5.7 days	12.0 days
Fever ≥38℃	65%	79%
Cough	54%	71%
Sore throat	5%	9%
Shortness of breath	8%	13%

2024년 4월 멕시코에서 H5N2 바이러스 인체감염 사례가 처음으로 보고되었다. 발열, 호흡곤란, 피로감, 설사 등의 증상을 호소하며 증상 발생 7일째 사망하였지만, 만성질환을 갖고 있는 와병상태의 59세 남성 환자로 바이러스의 병독성보다는 환자의 기저질환과 전신상태가 사망의 주된 요인으로 평가되었다[35]. 가족, 병원 근무자 등 환자의 접촉자 조사를 시행했을 때 검사결과 모두 음성으로 나타났으며, 세계보건기구(WHO)는 이 바이러스의 지역사회 유행 가능성은 낮다고 발표하였다[36].

4. 팬데믹 위험평가

신종 인플루엔자 팬데믹을 대비하기 위해서 주요 동물 인플루엔자 바이러스의 팬데믹 위험도를 평가하기 위한 여러 평가도구가 개발되었는데, 이들 도구를 통해서 팬데믹을 예측하는 것은 불가능하다[37,38]. 팬데믹 위험평가는 인플루엔자 팬데믹을 대비하기 위한 투자의 우선순위(백신개발) 결정, 정보/지식 격차를 확인하고 이를 해소하기 위한 추가적인 연구 수행, 과학적 근거와 절차에 따른 투명한 의사결정, 정책입안자와 전문가, 대중의 효율적인 의사소통 등을 위한 것이다.

WHO의 TIPRA (Tool for Influenza Pandemic Risk Assessment)는 인체감염이 발생한 바이러스에 대해서만 팬데믹 위험도를 평가하는 반면에, 유럽의 IRAF (Influenza Risk Assessment Framework)와 미국의 IRAT (Influenza Risk Assessment Tool)는 새롭게 출현한 모든 동물유래 바이러스에 대해서 팬데믹 위험도를 평가하고 있다[37-39]. 세가지 평가도구의 주요 평가지표는 대부분 공통적이지만 약간의 차이가 있다. 먼저, WHO의 TIPRA는 바이러스 특성(수용체 친화성, 유전체 특성, 동물모델에서 전파력과 항바이러스제 감수성), 인구집단의 특성(인체감염 발생여부, 중증도와 인구집단의 면역도), 전파원이 되는 동물 숙주 현황(동물감염 발생과 지역적 분포) 등 세가지 측면에서 팬데믹 위험도를 평가하고 있다[38]. 유럽의 IRAF는 전세계적 감염된 가금류의 밀도, 가금류 집단유행 건수, 전파력(집단유행 시 감염된 가금류 수와 사람 수, 인구집단의 면역도)과 바이러스 점수를 고려해서 팬데믹 위험도를 평가한다[39]. 바이러스 점수는 α2,3-Gal 시알산 수용체 친화성, 인체적응 유전체 변이 유무, 돼지/가금류 유전자 재조합 유무, NA stalk의 결손 유무, 사람 인플루엔자 바이러스와 HA의 유전적 상동성(≥85%) 등 다섯가지 측면에서 점수를 합산해서 팬데믹 위험도를 평가한다. 마지막으로, 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control & Prevention, CDC)의 IRAT는 바이러스, 숙주, 생태역학 등 세 개 분야로 나눠서 팬데믹 위험도를 평가한다[37]. 먼저 바이러스 측면에서 새로운 유전자 변이 또는 재조합 유무, 수용체 친화성(α2,3 또는 α2,6), 동물모델에서 효율적인 호흡기 전파 유무, 항바이러스제 감수성 등 네가지 요소를 평가한다. 숙주 측면에서는 과거 감염 또는 백신접종을 통한 인구집단의 면역도, 중증도, 개발된 백신과 항원성의 유사도 등 세가지 요소를 평가하고, 생태역학적으로 사람간 전파의 효율성, 감염된 동물의 수와 종류의 다양성, 지역적인 확산 여부 등 세가지 요소를 평가한다.

IRAT의 실질적인 평가과정을 살펴보면, 각각의 신종 바이러스에 대해서 유행을 일으킬 가능성이 높은 바이러스의 출현(emergence)과 많은 사람에게 중증감염을 일으킬 공중보건학적 영향(public health impact)의 두가지 측면에서 전문가 패널이 위험도를 평가한다(Fig. 2) [37]. 각각 10개 평가항목에 대한 가중치를 달리해서 평가점수를 합산하며, 평가자의 전문분야가 다르기 때문에 1회차 전체적인 평가 점수를 보여주고 2회차 평가를 시행해서 점수를 합산한다. 두가지 측면에서 평가점수에 따라서 위험도를 저위험도(low risk, 1-3점), 증등도 위험도(moderate risk, 4-7점), 고험도(high risk, 8-10점)로 분류하며, 새로운 정보가 업데이트 되면 재평가를 하게 된다. 2024년 8월말 시점까지 출현한 주요 동물 유래 인플루엔자 바이러스의 팬데믹 위험도를 평가했을 때, 돼지 유래 인플루엔자 바이러스인 A/H1N1 (A/swine/Shandong/2016) strain과 A/H3N2 variant (A/Ohio/2017) strain에 이어서 조류 인플루엔자 바이러스인 A/H7N9 (A/Hong Kong/ 2017) strain (emergence score 6. 5점/impact score 7.5점), A/H5N1 clade 2.3.4.4b strain 순으로 팬데믹 위험도가 높았다(Fig. 3). 최근 우세종으로 자리잡은 A/H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스는 α2,6 수용체 친화도를 높이는 T160A, Q226L, G228S 등의 변이를 갖고 있지 않지만, 기존의 H5N1 바이러스에 비해서 포유류 적응성을 높이는 PB2 유전자의 E627K, D701N 변이를 갖고 있다[40]. A/H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스 중에서는 젖소에서 분리된 A/H5N1 (A/Texas/37/2024) strain이 상대적으로 팬데믹 위험도가 높았다(emergence score 5.8점/impact score 6.1점) [41]. 세가지 H5N1 clade 2.3.4.4b strain의 위험도를 비교했을 때, L131Q 변이 획득(α2,3와 α2,6 이중적 수용체 친화성)과 동물모델에서 높은 전파력을 반영해서 A/H5N1 (A/Texas/37/2024) strain이 A/H5N1 (A/mink/Spain/2022) strain, A/H5N1 (A/American wigeon/South Carolina/2021) strain에 비해서 팬데믹 위험이 높은 것으로 평가되었다[41,42]. 그러나, A/H5N1 (A/Texas/37/2024) strain의 경우도 개체간 비말전파는 아직 매우 제한적이다. 족제비 모델을 이용해서 전파력을 평가한 2개 연구가 있는데, 공통적으로 비말전파는 제한적임을 보여주었다[42,43]. 같은 케이지(cage) 내에서 감염된 족제비에 밀접 노출된 경우는 100% 전파가 되었지만, 감염된 족제비와 건강한 족제비를 1 m 간격으로 다른 케이지에 배치한 경우에는 H1N1 계절 인플루엔자 바이러스(100% 전파)와 다르게 25%-33%에서만 바이러스가 전파되었고, 계절 인플루엔자 바이러스보다 1-2일 더 늦게 전파되었다[42,43].

Figure 2. Pandemic risk assessment process for the novel influenza viruses by IRAT (Influenza Risk Assessment Tool) [37].
Abbreviation: SME, subject matter experts.

Figure 3. Pandemic risk assessment results for the novel influenza viruses by Influenza Risk Assessment Tool (IRAT) [41].

현재 가금류와 야생조류에서 유행하고 있는 H5N1 조류 인플루엔자의 팬데믹 위험은 여전히 낮은 것으로(low-moderate risk) 평가되지만 바이러스의 진화에 대한 감시를 강화하고, 대량접종(mass vaccination)이 필요한 만일의 상황에 대비해서 대유행 전단계(pre-pandemic) H5N1 백신의 개발과 비축이 필요하다. 대유행 전단계 백신은 인플루엔자 바이러스의 지속적인 유전자 변이를 고려하여, 향후 대유행 발생 가능성이 가장 높은 원형 바이러스주를 이용하여 만든 사전 대비 목적의 백신을 의미한다.

5. 조류인플루엔자 백신개발현황

미국은 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인하에 Sanofi, GSK 자회사 ID Biomedical Corporation of Quebec (IDB), CSL Seqirus 등 3개 제약사의 대유행 전단계 H5N1 백신을 비축해 왔다. 현재 비축하고 있는 대유행 전단계 백신은 clade 1 (A/Vietnam/ 1203/2004) strain 또는 clade 2.1 (A/Indonesia/ 5/2005) strain을 포함한 면역증강(AS03 또는 MF59) H5N1 단가백신과 면역증강제를 포함하지 않은 단가백신이다. 최근 유행하고 있는 H5N1 clade 2.3.4.4b (A/Astrakhan/3212/2020) strain에 대한 교차면역을 평가했을 때, 면역증강백신은 2 도스 또는 3 도스 접종 후(3.75-7.5 µg HA/dose) 높은 교차면역(hemagglutinin inhibition [HI] 항체 양전률, 60%-90%)을 보였다[44]. 반면에, 면역증강제를 포함하지 않은 경우에 고용량(90 µg HA/dose) 백신을 2 도스 접종했을 때에도 clade 2.3.4.4b (A/Astrakhan/3212/2020) strain에 대해서 백신 strain에 비해 3배 낮은 HI 교차면역을 보였으며, 항체 양전률도 25% 수준에 그쳤다[44]. 미국 보건국은 진화된 H5N1 바이러스(clade 2.3.4.4b A/Astrakhan/3212/2020 strain)를 포함한 새로운 대유행 전단계 인플루엔자 백신 480만 도스를 생산 비축하는 프로그램을 발표하였다[45]. 유럽위원회(European Comission) 산하 보건 비상 대비 및 대응 당국(Health Emergency Preparedness and Response Authority, HERA) 또한 CSL Seqirus와 현재 유행하는 H5N1 바이러스(clade 2.3.4.4b A/Astrakhan/3212/2020 strain)를 포함한 대유행 전단계 백신 66만 5천 도스를 공급받는 계약을 체결하였다[46]. 그 밖에, Pfizer와 Moderna를 포함한 여러 제약사가 H5N1 mRNA 백신 개발을 진행하고 있다. Moderna는 H5N1을 포함한 mRNA 기반 인플루엔자 백신 개발을 위해서 미국 보건부 산하 생물의학첨단연구개발국(Biomedical Advanced Research and Development Authority, BARDA)으로부터 1억 7600만 달러를 지원받았으며, H7과 같은 다른 잠재적인 팬데믹 후보 아형 백신 개발에 대한 연구도 진행하고 있다[47]. 국내에서는 2015년 녹십자가 H5N1 clade 1 A/Vietnam/1194/2004 strain을 이용한 불활성화 전바이러스 인플루엔자 백신(15 µg/dose)의 3상 임상시험을 완료했고 대유행 전단계 백신의 품목허가를 식품의약품안전처로부터 취득하였다[48]. H5N1 조류 인플루엔자의 종간장벽을 넘어선 전세계적 확산을 고려해서 질병관리청도 팬데믹 대비 전략으로 대유행 전단계 H5N1 인플루엔자 백신의 비축을 적극적으로 검토하고 있다.

전세계적으로 야생조류와 가금류를 중심으로 고병원성 H5N1 조류 인플루엔자의 유행 지역이 확산되고 밀도가 높아지고 있다[12,49]. H5N1 clade 2.3.4.4b 바이러스를 포함한 조류 인플루엔자 바이러스의 팬데믹 위험도는 여전히 낮은 것으로 평가되지만 H5 조류 인플루엔자가 종간장벽을 넘어서 포유류에서 광범위하게 확산되고 있어 팬데믹에 대한 경계와 대비의 중요성은 아무리 강조해도 지나치니 않을 것이다[12,16,20,41]. 다양한 계통의 조류 인플루엔자 바이러스가 출현하고 확산되면서 계속 팬데믹에 불을 지피고 있는 상황이다. 팬데믹 바이러스는 어느 순간 불현듯 조류 인플루엔자 바이러스와 사람 인플루엔자 바이러스의 유전자 재조합을 통해서 등장할 가능성이 높다. 팬데믹의 시기와 바이러스를 사전에 예측하는 것은 불가능하며, 위험평가의 목적은 과학적 근거를 마련하고, 평가결과를 기반으로 대유행 전단계 백신 비축을 포함한 팬데믹 대비 대응 전략을 수립하는 것이다.

The author has no potential conflict of interest to disclose.

None.